多发性骨髓瘤八种分型：多发性骨髓瘤的分型有哪些

人气：333 ℃/2023-09-21 19:49:03

作者：蓝鲸晓虎

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多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）占所有癌症的1%，约占所有血液系统恶性肿瘤的10%。男性的发病率略高于女性，诊断时患者的中位年龄约为65岁。

与转移性骨肿瘤不同，MM引起的溶骨性病变不伴有新骨形成。溶骨性病变是MM的主要致残原因，使用低剂量全身计算机断层扫描（WB-CT）、氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）或磁共振成像（MRI）可发现溶骨性病变。MM的其他主要临床表现包括贫血、高钙血症、肾衰竭和感染风险增加。大约1%~2%的患者在初诊时有髓外病变（EMD），8%的患者在病程后期出现EMD。

病程演变：MGUS→SMM→MM

几乎所有MM患者均由无症状的癌前阶段——意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）演变而来。MGUS可见于约5%的50岁以上人群。MGUS以每年1%的速度进展为MM及其相关恶性肿瘤。MGUS可进展为更晚期的无症状癌前阶段，称为冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)。SMM在诊断后的前5年以每年约10%的速度进展为MM，在接下来的5年内以每年3%的速度进展，此后以每年1.5%的速度进展，进展比例与疾病的细胞遗传学类型有关，t(4; 14)易位、del(17p)和gain(1q)患者从MGUS或SMM进展为多发性骨髓瘤的风险较高。

MM的检查项目

以下监测项目对MM及相关疾病的诊断和分子学分型具有重要的指导作用：

当临床上怀疑MM时，应联合使用多种检测方法检测患者是否存在M蛋白，包括血清蛋白电泳（SPEP）、血清免疫固定电泳（SIFE）和血清游离轻链（FLC）检测
初诊时应进行的骨髓检查应包括荧光原位杂交（FISH）探针，旨在检测t(11;14)、t(4;14)、t(14;16)、t(6;14)、t(14;20)、三体和del(17p)，以明确风险分层
基因表达谱可提供额外的预后价值
溶骨性病变是MM的主要致残原因：使用低剂量全身计算机断层扫描（WB-CT）、氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）或磁共振成像（MRI）可发现局灶性溶骨性病变

MM的诊断标准

MM的诊断除了骨髓检查发现≥10%的克隆性浆细胞或活检证实的浆细胞瘤的证据外，还需要存在≥1种骨髓瘤定义事件(MDE)，即终末器官损伤（CRAB）和三种特异性标志物（表1）。MM患者存在任何一项标志物时进展为症状性终末器官损害的风险约为80%，检测这些指标有助于在出现终末器官损伤前诊断MM并启动治疗。

表1. 骨髓瘤定义事件

终末器官损伤（CRAB）

特异性生物标志物

• 高钙血症（C）：血清钙高于正常上限>0.25 mmol/L（1 mg/dL）或>2.75 mmol/L（11 mg/dL）

• 肾功能不全（R）：肌酐清除率<40 mL/min/1.73m²或血清肌酐>177 μmol/L（2 mg/dL）

• 贫血（A）：血红蛋白值低于正常值下限>20 g/L，或血红蛋白<100 g/L

• 骨损伤（B）：CT/PET-CT显示≥1处溶骨性病灶

• 克隆性骨髓浆细胞≥60%

• 血清游离轻链(FLC)比值≥100（前提：FLC水平≥100 mg/L）

• MRI提示超过一个局灶性病变

满足MM诊断标准的患者，若常规外周血涂片循环浆细胞≥5%，应诊断浆细胞白血病。国际骨髓瘤工作组(IMWG)最新修订的MM及相关疾病的诊断标准见表2。

表2. MM及相关疾病的诊断标准

MM分型	诊断标准
MGUS	必须符合所有三个标准： •血清单克隆蛋白（非IgM型）<3 g/dL •骨髓克隆性浆细胞<10%^a •不存在浆细胞增殖性疾病相关的终末器官损害，如高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病(CRAB)
SMM	必须满足两个标准： •血清单克隆蛋白（IgG或IgA）≥3 g/dL或尿单克隆蛋白≥500 mg/24h和/或克隆性骨髓浆细胞10%-60% •无骨髓瘤相关事件或淀粉样变性
MM	必须满足两个标准： •骨髓克隆性浆细胞≥10%或活检证实的骨髓/髓外浆细胞瘤 •以下任何一种或多种MDE：可归因于基础浆细胞增殖性疾病的终末器官损伤（CRAB）克隆性骨髓浆细胞百分比≥60% 受累：未受累血清游离轻链(FLC)比值≥100（受累游离轻链水平必须≥100 mg/L） MRI提示>1处局灶性病变（≥5 mm）
浆细胞白血病	必须满足两个标准： •符合多发性骨髓瘤的诊断标准 •常规外周血涂片白细胞分类计数中浆细胞占比≥5%
意义不明的IgM单克隆丙种球蛋白病 (IgM MGUS)	必须符合所有三个标准： •血清 IgM 单克隆蛋白<3 g/dL •骨髓淋巴浆细胞浸润<10% •缺少可归因于潜在淋巴增生性疾病的贫血、全身症状、高粘滞血症、淋巴结病或肝脾肿大证据
轻链MGUS	必须符合所有标准： •异常FLC比值（<0.26或>1.65） •受累轻链水平升高（FLC比值>1.65的患者κFLC升高，FLC比值 < 0.26的患者λFLC升高） •免疫固定未见无免疫球蛋白重链表达 •不存在可归因于浆细胞增生性疾病的终末器官损伤 •骨髓克隆性浆细胞<10% •尿单克隆免疫球蛋白<500 mg/24h
孤立性浆细胞瘤	必须符合所有四项标准 •活检证实的骨或软组织孤立性病变，有克隆性浆细胞证据 •骨髓正常，无克隆性浆细胞证据 •脊柱和骨盆的骨骼检查和MRI/CT正常（原发性孤立性病变除外） •缺少可归因于淋巴浆细胞增生性疾病的终末器官损伤（CRAB）
孤立性浆细胞瘤伴轻微骨髓受累	必须符合所有四项标准 •活检证实的骨或软组织孤立性病变，有克隆性浆细胞证据 •骨髓克隆性浆细胞<10% ^b •脊柱和骨盆的骨骼检查和MRI/CT正常（原发性孤立性病变除外） •不存在可归因于淋巴浆细胞增生性疾病的终末器官损伤（CRAB）

^a对于无骨髓瘤临床特征的低风险MGUS（IgG型，M蛋白<15 g/L，游离轻链比值正常）患者，可推迟骨髓检查

^b克隆性浆细胞≥10%的孤立性浆细胞瘤应归为多发性骨髓瘤

MM的分子学分型及对预后的影响

尽管MM仍被认为是一种单一疾病，但实际上是多种细胞遗传学不同的浆细胞恶性肿瘤形成的集合（表3）。

表3. MM的主要分子细胞遗传学分类

细胞遗传学亚型	受影响的基因/染色体	在MM中的大致占比
超二倍体MM^a	涉及奇数染色体的复发性三体，1、13和21号染色体除外	45%
IgH易位型MM		40%
t (11;14) (q13;q32)	CCND1（细胞周期蛋白D1）	20%
t (6;14) (p21;q32)	CCND3（细胞周期蛋白D3）	5%
t (4;14) (p16;q32)	NSD2	10%
t (14;16) (q32;q23)	C-MAF	4%
t (14;20) (q32;q11)	MAFB	<1%
其他IgH易位（其他细胞遗传学异常，或无异常）		5%

^a要求不存在IgH易位；如果存在IgH易位，将根据该异常进行分类

约40%的MM患者浆细胞中存在三体（超二倍体MM），其余大部分易位涉及染色体14q32上的免疫球蛋白重链(IgH)位点（IgH易位MM）。少部分患者同时存在三体和IgH易位。三体综合征和IgH易位被视为原发性细胞遗传学异常，在MGUS阶段即存在。MM病程中还会出现其他继发性细胞遗传学异常，包括gain(1q)、del(1p)、del(17p)、del(13)和涉及MYC的继发性易位。

原发性和继发性细胞遗传学异常均可影响病程、治疗反应和预后。即使是同一种细胞遗传学异常，但患者处在的疾病分期不同，其对预后的影响也不同（表4）。

表4. 细胞遗传学异常对MM临床病程和预后的影响

细胞遗传学异常	检测到异常时患者所处的临床阶段
细胞遗传学异常	SMM	MM
三体	中度进展风险，中位TTP为3年	预后良好，标准风险MM，中位OS 7~10年
t (11;14) (q13;q32)	标准进展风险，中位TTP为5年	预后良好，标准风险MM，中位OS 7~10年
t (6;14) (p21;q32)	标准进展风险，中位TTP为5年	预后良好，标准风险MM，中位OS 7~10年
t (4;14) (p16;q32)	高进展风险，中位TTP为2年	中危MM，中位OS为5年
t (14;16) (q32;q23)	标准进展风险，中位TTP为5年	高危MM，中位OS为3年
t (14;20) (q32;q11)	标准进展风险，中位TTP为5年	高危MM，中位OS为3年
gain (1q21)	高进展风险，中位TTP为2年	中危MM，中位OS为5年
del(17p)	高进展风险，中位TTP为2年	高危MM，中位OS为3年
三体任何一种IgH易位	标准进展风险，中位TTP为5年	可改善不良预后，与高危IgH易位和del 17p有关
孤立13/14号染色体单体	标准进展风险，中位TTP为5年	对预后的影响尚不清楚
正常	低进展风险，中位TTP为7~10年	预后良好，可能反映较低的肿瘤负荷，中位OS>7~10年