肾小球疾病的临床表现及机制：肾小球疾病诊治最新进展
近期，在2023温州市肾脏病学术年会上，江苏省肾脏病学医疗质量控制中心主任委员、江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）肾内科原科主任邢昌赢教授作了以“肾小球疾病诊治最新进展”为题的学术报告，从足细胞损伤、IgA肾病（IgAN）、膜性肾病（MN）、狼疮性肾炎（LN）、糖尿病肾脏疾病（DKD）5方面的研究进展进行了介绍。
邢昌贏教授
足细胞损伤研究进展
邢昌赢教授指出，针对足细胞损伤的研究聚焦在足细胞相关蛋白，他介绍了5项前沿研究进展以及其团队的研究成果和成功发表的文章——“Podocyte Injury in Diabetic Kidney Disease：A Focus on Mitochondrial Dysfunction”。该文章指出，在糖尿病环境下，线粒体DNA会受到损伤，同时，能量代谢也会出现异常，导致足细胞的自噬和线粒体再循环功能出现障碍，从而引发足细胞损伤。
进展一：抗ANGPTL3-FLD单克隆抗体治疗减轻足细胞损伤。
抗人ANGPTL3-FLD序列的单抗——5E5F6可减轻阿霉素诱导肾病小鼠蛋白尿，抑制足细胞凋亡、活性氧生成和线粒体损伤。体外经嘌呤霉素氨基核苷酸诱导的足细胞损伤模型中，抗ANGPTL3-FLD单抗通过抑制ANGPTL3-FLD与整合素β3结合，阻断avβ3和Racl的激活，改善线粒体功能障碍。
进展二：足细胞中CLDN5的缺失激活WNT信号导致肾脏疾病。
紧密连接整合膜蛋白CLDN5主要表达于足细胞膜，CLDN5缺失与DKD小鼠足细胞损伤和蛋白尿有关。CLDN5缺失降低ZO1的表达，诱导ZONAB核易位，下调WNT抑制因子-1（WIF1）表达，从而激活了WNT信号通路。足细胞来源的WIF1在肾小管上皮细胞中发挥旁分泌作用。在UUO模型中，足细胞特异性CLDN5或WIF1敲除鼠肾纤维化程度加重。
进展三：隧道纳米管-TNFAIP2/M-sec系统对足细胞自噬具有保护作用。
高糖环境下足细胞间可见隧道纳米管（TNTs）的形成，敲除TNFAIP2可完全阻止TNT的建立。特异性TNFAIP2敲除糖尿病小鼠足细胞损伤和凋亡加重，足细胞自噬小体标志物LC3-1及SQSTM1/p62表达升高，溶酶体膜通透化和溶酶体酶CTSD活性降低。晚期糖基化终产物诱导足细胞损伤后与正常足细胞共培养，发现足细胞自噬小体、溶酶体通过TNT转移至受损细胞，改善细胞SQSTM1/p62积累、溶酶体膜通透化和细胞凋亡，这一保护作用依赖TNFAIP2。
进展四：阻断核糖体蛋白S6（rpS6）磷酸化可抑制足细胞肥大和局灶节段性肾小球硬化。
局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）患者及小鼠模型中，足细胞rpS6磷酸化水平升高。Tsc1缺失诱导mTORC1激活，导致足细胞rpS6磷酸化增加，进而导致足细胞过度肥大、丢失，甚至出现大量蛋白尿以及FSGS，并伴有肾功能障碍。通过药物（抑制剂）或基因（条件敲除）阻断rpS6磷酸化可减轻足细胞损伤及FSGS病变。
进展五：CXCR4通过激活β-catenin信号通路诱导足细胞损伤和蛋白尿。
在阿霉素诱导肾损伤小鼠模型中，足细胞特异性CXCR4敲除可抑制β-catenin激活，保持足细胞完整性，减少蛋白尿，改善肾小球硬化。CXCR4配体SDF-lα可激活β-catenin，经ICG-001阻断β-catenin信号通路后可缓解足细胞损伤，抑制Snail1和MMP-7表达。
SDF-1α激活CXCR4可促进足细胞中CXCR4/B-arretin-1/Src信号的转导，从而导致Src、EGFR、ERK1/2和GSK-3β顺序磷酸化，最终激活β-catenin。敲低β-arretin-1可消除这一级联事件，抑制β-catenin对CXCR4刺激的响应。
IgAN研究进展
邢昌赢教授介绍道，近年来，我国IgAN的研究在国际上处于领先水平。他从IgAN发布机制及预后2方面进行了重点讲解。
一、IgAN发病机制的研究进展
1.空气污染颗粒物PM2.5可能增加IgAN的肾衰竭风险。在不同的风险模型中，研究前和研究后的PM2.5暴露与终末期肾病风险相关，PM2.5暴露可使IgAN肾衰竭风险提高13％～21％。
2.肠道内大肠埃氏菌属-志贺氏菌属的扩增与IgAN的发生和对免疫抑制治疗的反应相关。以大肠埃氏菌属-志贺氏菌属显著扩增为特征的肠道菌群失调是IgAN患者的标志，可作为IgAN有前景的诊断生物标志物和治疗靶点。
3.补体B因子中的功能性变异rs12614通过减弱补体旁路途径的激活来降低中国汉族IgAN的风险。研究者发现，rs12614显著降低了IgAN的风险（OR=0.69，95%CI=0.52～0.91，P=0.009），并且rs12614-T（R32W突变）与IgAN患者较低的补体B因子水平、较高的血清C3水平和较少的系膜C3沉积有关。
4.IgAN患者循环中半乳糖缺陷型IgA1 B细胞优先携带λ轻链和黏膜归巢受体。
5.IgAN患者滤泡辅助性T细胞比例增加与B细胞活化和疾病严重程度相关。
二、维生素D与IgAN预后
邢昌赢教授指出，IgAN与缺乏维生素D有关。江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）肾内科研究随访近10年的资料显示，646例IgAN患者中有24例进入终末期肾病，发生率为3.72%；21例患者肌酐翻倍发生率为3.25%，终点事件合计6.97%。485例低水平25（OH）D患者发生终点事件（分别为4.12%和4.12%，合计8.24%），161例高水平25（OH）D患者发生终点事件2.48%和0.6%，合计3.08%，前者风险分别是后者的1.66和6.87倍，合计2.68倍。因此，补充维生素D可使IgAN患者发生终末期肾病的风险降低66.13%，肌酐翻倍的风险降低586.67%，合计降低了167.53%（P＜0.001）。
MN研究进展
近年来，抗原是MN的主要研究对象，在MN中已鉴定出近10种自身抗原，邢昌赢教授重点对FAT1、NTNG1、NELL-1进行了介绍。
MN新型诊断标志物也取得一定的研究进展。与血清PLA2R抗体阳性伴组织PLA2R抗原沉积（SAb /GAg ）的MN患者相比，PLA2R抗体阳性不伴组织PLA2R抗原沉积（SAb /GAg-）的MN患者蛋白尿更多且肾功能更差，肾脏病理损伤更重；在血清PLA2R抗体阳性相关MN中，GAg-与治疗反应差和肾功能恶化独立相关。
目前，免疫抑制疗法不仅未能在大多数MN患者中实现完全缓解，而且治疗相关的不良反应仍然是亟需解决的问题。VB119是一种抗CD19单抗，与抗CD20单抗相比，VB119更为广谱，可能对自身抗体介导的疾病管理的疗效更好。研究显示，VB119治疗MN患者耐受性良好，无治疗相关不良事件发生。更重要的发现是，患者蛋白尿、抗PLA2R抗体和B细胞数量均出现较显著的下降。除抗CD19或CD20单抗，抗CD38单抗也是治疗MN的潜在有效策略之一。
LN研究进展
针对LN，邢昌赢教授从其发病机制、分子诊断及药物治疗3方面展开了介绍。
一、发病机制
尿液蛋白质组学和肾脏单细胞转录组学表明，白细胞介素16（IL-16）与LN有关，IL-16在LN患者肾脏中呈高表达状态。此外，IL-16阳性细胞在增殖性LN中含量丰富，并且与尿IL-16和LN活性定性相关。此外，一种新的DDX58致病突变可导致RIG-I过度激活，从而引发LN。
二、分子诊断
血清tsRNA可作为LN新的分子诊断生物标志物，LN患者的血清tsRNA明显升高。
三、药物治疗
临床中常用来氟米特与硫唑嘌呤进行LN的维持治疗，一项前瞻性、多中心、随机试验和长期随访研究显示，来氟米特治疗组中17例患者（15.7%），硫唑嘌呤组中19例患者（17.8%）观察到肾脏复发，两组患者肾脏复发发作的时间无统计学差异。因此，在LN的临床治疗中，来氟米特可以代替硫唑嘌呤。
Ⅰ型干扰素抑制剂anifrolumab治疗活动性LN患者的Ⅱ期随机试验结果显示，与安慰剂治疗组相比，接受anifrolumab强化治疗的患者达到肾脏完全缓解的病例更多（45.5%vs31.1%）。这一结果表明，加用Ⅰ型干扰素抑制剂anifrolumab有利于LN患者的预后。
LN患者不能轻易终止维持性免疫抑制治疗，终止免疫抑制治疗后病情容易复发且预后较差。
一项在东亚人群中进行的3期随机试验亚组分析显示，与安慰剂相比，贝利尤单抗在任何时候都降低了肾脏相关事件或死亡的风险，且贝利尤单抗具有较好的安全性。此外，Obinutuzumab对LN也有较好的缓解作用，一项随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，接受Obinutuzumab联合标准疗法的LN患者与单独接受标准疗法相比，在第104周可观察到肾脏反应的改善。
DKD研究进展
邢昌赢教授指出，DKD的研究重点在于治疗。他介绍了DKD的3大进展以及江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）肾内科的关于DKD的研究进展。科室的研究进展主要包括2方面：1.RNA结合蛋白人抗原R（HuR）与DKD患者肾脏临床病理特征和肾脏预后的关系：HuR随着DKD病理分级的升高而升高（r=0.776，P＜0.001）。多因素Cox回归分析显示，HuR升高与DKD进展风险增加相关（HR2.431，95%CI：1.275～4.634，P＝0.007）。2.血清25（OH）D与2型糖尿病的慢性肾脏病（CKD）进展的关系：共纳入182例2型糖尿病合并CKD1～4期的患者。Cox分析表明，血清25（OH）D水平最低的人CKD进展风险显著高于血清25（OH）D水平最高的人（P=0.03）。研究表明，在2型糖尿病合并CKD患者中，血清25（OH）D水平的时间加权平均值较低与不良肾脏预后之间存在独立相关性。
进展一：非奈利酮可预防2型糖尿病合并早期或晚期CKD患者的肾脏疾病进展和心血管事件，但需密切监测血钾水平。
1.非奈利酮在2型糖尿病伴CKD患者中肾功能/白蛋白尿与和心力衰竭结局：与安慰剂相比，非奈利酮显著降低了心力衰竭结局。不同基线估算肾小球滤过（eGFR）和尿白蛋白/肌酐比率（UACR）亚组的结局风险显著不同：eGFR≥60 ml/min/1.73㎡和UACR＜300 mg/g的患者发病率最低。无论基线eGFR和/或UACR如何分组，非奈利酮都改善了2型糖尿病伴CKD患者的心力衰竭结局（所有P值相互作用＞0.10）。
2.非奈利酮对肾脏的影响：来自FIGARO-DKD研究的分析显示，与安慰剂相比，Finerenone组eGFR≥40%肾脏复合终点的发生率较低，但组间差异不显著。在eGFR≥57%的肾脏复合终点，终末期肾病的相对风险降低36%。对于蛋白尿严重增加的患者，与中度蛋白尿增加的患者相比，非奈利酮与安慰剂对肾脏预后的影响更大。
3.卡格列净与非奈利酮对心肾结局的影响：FIDELIO-DKD与报告的CREDENCE结果相比事后分析显示，在符合亚组纳入标准的4619/5674（81.4%）患者中。Finerenone组心肾复合终点率较非奈利酮组的相对风险显著降低26%。在CREDENCE中，卡格列净组主要心肾复合结局风险降低了30%。
进展二：卡格列净可改善2型糖尿病和高心血管风险或肾脏病患者的心血管事件和肾脏事件。
通过基线eGFR［＜45、45～60和＞60 ml/（min·1.73㎡）］和UACR（＜30、30～300和＞300 mg/g）评估卡格列净对心血管死亡或心力衰竭住院（HHF）的影响。共纳入来自CANVAS研究的14 543例参与者，平均年龄为63岁，35%为女性，75%为白人，13.2%为基线eGFR＜45 ml/（min·1.73㎡），UACR为31.9%＞300 mg/g。心血管病死率或HHF的比率随着eGFR的下降和/或UACR的增加而增加。与安慰剂相比，卡格列净显著降低了心血管死亡或HHF风险，在eGFR和UACR亚组中具有一致的结果。这一研究显示，心血管死亡或HHF的风险在基线eGFR较低和/或UACR较高的人群中较高。无论基线肾功能或白蛋白尿水平如何，卡格列净始终如一地降低2型糖尿病合并高心血管风险或肾病受试者的心血管死亡或HHF。
进展三：多种机制参与DKD发生及发展，进一步揭开了DKD的神秘面纱，在未来带来更多治疗DKD的新方法。
1.Klotho衍生肽6通过靶向Wnt/Beatenin信号通路改善DKD：研究发现，KP6是一种新的Klotho衍生肽，可通过阻断Wnt/β-catenin来改善DKD。此项研究的结果为DKD患者的治疗提出了一种新的治疗策略。
2.Reticulon-IA通过肾小管上皮细胞内质网-线粒体接触介导DKD进展：先前的研究表明，内质网定居蛋白Reticulon-1A（RTNIA）的表达在DKD中增加，RTNIA表达的增加通过内质网应激反应促进TEC损伤。该研究强调了内质网-线粒体串扰在肾小管上皮细胞损伤中的重要性，以及RTNIA介导的内质网-线粒体接触调节在DKD进展中的显著作用。
3.足细胞特异性NLRP3炎症小体激活促进DKD发生：足细胞中的NLRP3炎症小体激活是否有助于DKD中的无菌炎症和肾小球损伤尚不清楚。由于足细胞NLRP3具有非典型和典型的作用，针对Nlrp3可能是一种有前途的DKD治疗方法。
