氢氯噻嗪片治疗高血压有效果吗？真实世界赖诺普利氢氯噻嗪片治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性

赖诺普利氢氯噻嗪片治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性的多中心观察性临床研究

Efficacy and safety of the fixed combination of lisinopril plus hydrochlorothiazide in treatment of patients with mild to moderate essential hypertension: a multicenter, observational study

宋莉 颜红兵 赵汉军 刘臣 周鹏 钱海燕

作者单位：100037 中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院心内科

通信作者：颜红兵，电子信箱：hbyanfuwai@aliyun.com

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摘

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要

目的

评价真实世界中赖诺普利氢氯噻嗪片治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性。

方法

本研究为多中心回顾性调查。入选2015年6月至2016年8月期间就诊于国内16所二级或三级医院心内科门诊的1～2级原发性高血压、且已连续服用赖诺普利氢氯噻嗪片至少8周的患者，由经过统一培训的调查医生与患者进行面对面访谈完成调查问卷，并查阅病历收集资料，评估真实世界中赖诺普利氢氯噻嗪片治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性。

结果

共入选1 017例患者，男性509例(50.1%)，女性508例(49.9%)，年龄平均为(59.8±12.0)岁。(1)降压疗效评价：治疗4周，血压平均降幅为(25.3±10.9)/(13.1±6.5) mmHg，血压达标率为72.7%；治疗8周，血压平均降幅为(30.3±9.7)/(15.7±6.2) mmHg，血压达标率为96.7%。(2)安全性评价：最常见的不良反应为干咳(5.9%)，其他依次为头晕(0.7%)、乏力(0.5%)、头痛(0.5%)、心悸(0.1%)和症状性低血压(0.1%)。

结论

赖诺普利氢氯噻嗪片治疗轻中度高血压疗效确切，且安全性良好。

表1 赖诺普利氢氯噻嗪片用药前后血压的变化（M±SD，mmHg)

注：与基线血压比较，^aP<0.05；与4周血压比较，^bP<0.05

表2 赖诺普利氢氯噻嗪片治疗4周和8周的血压达标率[例(%)]

表3 赖诺普利氢氯噻嗪片治疗前后的实验室指标比较[例(%)]

注：^a2例新发蛋白尿≥1＋；^b1例新发血肌酐值超过正常上限；^c2例新发转氨酶超过正常上限

讨 论

依据大规模临床试验，国内外指南^[6,7]均推荐联合用药可作为多数高血压患者的起始治疗。赖诺普利氢氯噻嗪片是由赖诺普利和小剂量氢氯噻嗪组成的固定剂量复方制剂。赖诺普利是依那普利的赖氨酸衍生物，为第3代长效兼高效的血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)^[8,9]。赖诺普利与氢氯噻嗪联合，一方面利尿剂激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，从而使作用于RAAS的ACEI作用更明显；另一方面通过高血压容量机制与RAAS机制的双重阻断，从而在降压方面与利尿剂产生协同作用，实现强化降压达标。在安全性方面，赖诺普利一方面通过改善心输出量而抵消利尿剂导致体位性低血压的不良反应；同时改善肾血流量，从而抵消利尿剂因肾小球滤过率下降而引起的不良反应；另一方面还可通过阻断RAAS，而抵消利尿剂因醛固酮增加引起的不良反应。尽管该复方制剂在理论上有诸多优势，国内也有一些小规模的随机对照试验证据，但是在真实世界中的降压疗效和安全性还缺乏相关数据。

本研究纳入全国6个省份16所医院的1 017例轻中度高血压患者。结果显示，赖诺普利氢氯噻嗪片降压疗效显著。治疗4周，诊室血压降幅为(25.3±10.9)/(13.1±6.5) mmHg，达标率超过70%；治疗8周，血压进一步下降，达标率达到96.7%。本研究为回顾性调查，入选患者均已服用研究药物至少8周，因此在8周内因疗效欠佳而停药和换药的患者被排除在外，所以在一定程度上可能高估了降压幅度和达标率。

亚组分析显示，虽然2级高血压患者在治疗4周和8周时的收缩压和舒张压降幅均大于1级高血压患者，但1级高血压患者的达标率显著高于2级高血压患者，治疗8周即可达到100%；年龄<65岁的患者在治疗4周和8周时的舒张压降幅虽然大于年龄≥65岁的患者，但差值仅约1 mmHg，而两者的收缩压降幅无明显差异，所以不同年龄组间的达标率并无明显差异；不同性别组间的血压降幅和达标率均无明显差异。因此，赖诺普利氢氯噻嗪片适用于不同年龄和性别的轻中度高血压患者。

本研究中赖诺普利氢氯噻嗪片最常见的不良反应为干咳，但发生率低于以往文献[9]报告，原因可能是入选的患者服用研究药物已至少8周，因干咳等不良反应导致8周内停药的患者已被排除在外，所以在一定程度上可能低估了不良反应发生率。本研究中罕见症状性低血压的报告，低钾血症的发生率也极低，且服药后无新发病例。另外，服药4周后，蛋白尿和血肌酐水平升高的比例与基线相比有明显下降，且新发病例罕见。分析机制可能与赖诺普利选择性扩张肾小球出球小动脉，稳定肾小球基底膜减少尿蛋白的排出，从而保护肾脏功能有关。

本研究存在一定局限性：(1)研究药物的用法无统一严格的规定；(2)缺少动态血压监测的指标；(3)药物不良反应为患者自评。

总之，赖诺普利氢氯噻嗪片作为固定的复方降压药物，在真实世界的轻中度高血压患者中不仅降压疗效确切，且安全性良好，有望提高我国高血压患者的血压达标率。

委员会成员

参加研究医院(按入组贡献排列)：黑龙江绥化市人民医院(张孝敏)；黑龙江绥棱县人民医院(管躬军)；贵州省人民医院(刘志琴)；遵义医学院附属医院(马懿)；贵阳省中医学院第二附属医院(蒋清安)；黑龙江绥芬河人民医院(曲富强)；陕西省商洛市人民医院(张斌柱)；贵州省遵义县人民医院(魏润华)；吉林公主岭市中心医院(王永菊)；河北廊坊长征医院(苏彦洲)；阜外医院(颜红兵、宋莉)；贵阳市第三人民医院(黄健)；陕西宝鸡市陈仓医院(王彦成)；吉林珲春市人民医院(于丽军)；吉林双辽市中心医院(于春丽)；河北邢台市第五医院(张增健)；陕西中铁二十局中心医院(廉秋芳)

本文来源

宋莉, 颜红兵, 赵汉军, 等. 赖诺普利氢氯噻嗪片治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性的多中心观察性临床研究[J]. 中国心血管杂志, 2019, 24(1): 57-61. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2019.01.003.