苯丙酸尿病的症状：一种终生和令人沮丧的疾病

胱氨酸尿症：一种终生和令人沮丧的疾病

Kowalczyk NS, Zisman AL. Cystinuria: Review of a Life-long and Frustrating Disease. Yale J Biol Med. 2021 Dec 29;94(4):681-686. PMID: 34970106; PMCID: PMC8686768.

胱氨酸尿约占成人肾结石的1-2%，从年轻时开始就存在显著的并发症发生[1]。与其他结石形成者相比，胱氨酸结石形成剂具有更多的结石事件，以及更多的手术干预，可能有助于更快地进展为慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病（ESKD）[2]。胱氨酸结石形成剂的成功药物治疗可能受到坚持广泛的生活方式改变和某些干预措施的不良副作用的限制，导致这些患者的生活质量相对于其他结石形成物的生活质量下降。

胱氨酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，其特征是高尿胱氨酸排泄和肾结石形成，是一种终生疾病。

病理 生理

胱氨酸是氨基酸半胱氨酸的同源二聚体。胱氨酸转运发生在肾单位的近端小管内，其经上皮转运蛋白也负责二元氨基酸鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸 （COLA） 的转运。这种转运蛋白也存在于胃肠道（GI）内，尽管这一方面在疾病病理学方面没有已知的意义[3]。转运蛋白由两个亚基组成，通过二硫键rBAT和b0， AT1连接，并通过与近端小管腔内的二元分子胱氨酸结合而起作用，然后将其还原为单个半胱氨酸分子，然后返回血流。胱氨酸的正常排泄量为<30mg/d，而转运蛋白缺陷患者的排泄量至少为400mg/d，甚至高达3600mg/d。胱氨酸尿是由该转运蛋白内的遗传缺陷引起的。两种已知的突变涉及SLC3A1和SLC7A9，但高达5%的患者没有确定的突变[5]。最近在小鼠中发现了一种新型转运蛋白AGT1，位于近端小管远端段，参与胱氨酸的运输，这可以解释导致胱氨酸尿的人类不明突变[6]。SLC3A1 编码为 rBAT。具有这种突变的患者被归类为A型胱氨酸尿症。虽然最常见的突变涉及替代突变，导致转运蛋白向膜的运输缺陷，但有超过575种其他已鉴定的突变[7]。SLC7A9 负责编码另一个亚基 b0， AT1。具有这种突变的患者被归类为B型胱氨酸尿症。患者也可能被归类为AAB型或ABB型胱氨酸尿症，其中个体在这两个基因中都携带缺陷。国际胱氨酸尿联盟（ICC）估计，38%的受试者为A型，47%为B型，14%为AAB型或ABB型。虽然有望在未来实现个性化的药物，但这种分类方案目前几乎没有表型或临床意义。这些突变的遗传模式是隐性的。然而，对SLC3A1敲除小鼠的研究表明，约82%的1月龄小鼠和2%的1岁小鼠没有胱氨酸结石，这表明可能存在环境和表观遗传效应导致人类外显不完全[5]。

流行病学

该病在全世界的患病率约为1：7，000，但存在显着的种族差异。特别是利比亚犹太人的发病率较高，而瑞典人口的发病率为1：100，000[8]。胱氨酸结石约占成人结石的1-2%和儿童结石的6-8%。临床表现的平均年龄约为 12 岁，男孩通常比女孩更早就诊。胱氨酸尿可能在生命的后几十年内出现，特别是在杂合子中，他们可能只在胱氨酸结晶可能的脱水时刻出现。与女性相比，男性每年结石事件数也更严重[10]。因此，男性往往有更多的干预和急性肾损伤发作，可能导致更快速的CKD进展。

临床表现和诊断

与其他结石一样，胱氨酸结石可表现为放射至腹股沟的胁腹痛、血尿、排尿困难以及恶心和呕吐等全身症状。急性事件的诊断通常通过超声或计算机断层扫描 （CT） 进行影像学检查，对胱氨酸尿不具有特异性。虽然 X 线平片可能会漏诊胱氨酸结石，因为它们具有放射性（除非与钙共同沉淀），但在 CT 扫描中很容易看到。大面积鹿角结石、双侧结石病和儿童期表现应怀疑结石病的遗传病因。潜在胱氨酸尿的诊断可通过尿液分析和显微镜评估进行，这可能显示六方晶体（图 1).虽然如果存在晶体，则具有高度特异性，但鉴于儿科患者的敏感性低至25%，晶体缺失并不能排除疾病[11]。如果未在演示时进行晶体评估或晶体未可视化，则可以进行定性********* - 硝普钠筛选。将溶液添加到尿液中产生紫色，显示胱氨酸排泄>75mg / L的存在（正常为<30mg / L）。该检查的敏感性约为75%，涉及有毒试剂，使得这种筛查方式在一些临床医生中不太受欢迎[12]。24 小时尿液收集的总胱氨酸测量虽然对儿科患者来说更具挑战性，但却是最广泛使用的检测形式。它可用于量化胱氨酸排泄，并将其外推到未来的液体摄入目标，以及确定是否需要更积极的医疗干预。红外光谱和X射线衍射分析结石被认为是大多数社会诊断的金标准[13]。

图 1

胱氨酸晶体在尿液显微镜下的典型六边形外观

基因检测目前尚未被广泛推荐，尽管包括欧洲罕见肾脏疾病参考网络代谢性肾病联合工作组在内的一些学会已经发布了包括基因检测在内的建议，作为家庭遗传咨询的一部分。

治疗

在急性期，胱氨酸结石的治疗与其他结石的治疗非常相似，补液和镇痛是常用的治疗方法。根据结石的大小及其位置，可能需要保守治疗或手术干预。对于有感染体征或严重梗阻的结石，应进行减压，放置支架或肾造瘘术，随后对结石进行有针对性的治疗。在确定性干预方面，首选逆行输尿管镜取石，然后对较大的结石进行经皮肾镜取石术，对于非常大的结石，极少需要开放手术或肾切除术[14]。鉴于胱氨酸结石缺乏疗效，不建议进行体外冲击波碎石术（ESWL）。有症状的胱氨酸尿症患者的治疗的最终目标是通过更高的尿量和更高的尿pH值将尿胱氨酸浓度降低到胱氨酸的溶解度限以下，因为胱氨酸溶解度在碱性尿pH（表 1).通常，指示患者保持至少3L /天的尿量，因此需要至少3.5-4L /天的液体摄入量。个体化推荐基于每日胱氨酸排泄总量，用于计算在pH值为7时将胱氨酸浓度降低至250mg/L以下所需的体积[16]。重要的是要强调，由于胱氨酸排泄的昼夜变化，应在睡前进行大量液体推注。Prot-Bertoy等人在一组89例患者中证明，无论尿液pH值如何，<20%的目标比重为<1.005的患者中均发现胱氨酸结晶尿[17]。这使得比重成为尿量目标的良好标志物，特别是在高度积极的患者中。

表 1治疗胱氨酸尿症的药物和生活方式干预

尿液碱化主要使用柠檬酸钾（60-80mEq，每天3或4次剂量）[18]。碳酸氢钠是一种替代碱化剂，当患者不能耐受柠檬酸钾或严重肾功能不全的情况下。然而，鉴于理想的钠负荷，它不是首选药物。对患者进行教育，了解如何在家中使用pH试纸将其碱化治疗滴定至pH目标7.5-8。不幸的是，在较高的尿液pH值下，磷酸钙结石的风险随之而来，因此仔细滴定以获得最佳治疗效果是关键。其他建议的生活方式改变，以尽量减少结石事件的数量，包括低钠和低蛋白饮食。虽然胱氨酸转运蛋白在很大程度上是钠非依赖性的，但人们认为高钠饮食会增加胱氨酸的排泄。此外，尿钠升高与高钙尿症有关，因此建议限制膳食钠以防止磷酸钙结石的形成，磷酸钙结石也可见于胱氨酸尿症患者，特别是在治疗时。建议儿童每日饮食量为1-1.5mEq钠/kg，而成人则建议将摄入量限制在每天<80-100mEq[13]。还建议患者将每日蛋白质摄入量限制在1g / kg以下，因为蛋氨酸的分解导致胱氨酸的产生增加，以及通过增加酸的产生来降低尿液的pH值。然而，该建议在儿科患者中不切实际，因此不会限制生长[。当这些保守措施不足以减少或预防结石事件时，或者当 24 小时尿液收集显示胱氨酸排泄水平极高时，应考虑基于硫醇的干预措施。这类药物中的两种药物包括硫普罗宁和D-青霉胺。它们通过分裂半胱氨酸分子之间的二硫键起作用，使其更易溶于尿液。如下所述，这类药物有几种潜在的副作用，包括恶心，腹泻，皮疹，口腔溃疡，味觉异常，关节炎，血细胞减少，肾病综合征，铜锌缺乏以及肝毒性。虽然以前建议实验室监测血细胞减少和肝毒性，但FDA现在建议仅监测蛋白尿的体征[20]。D-青霉胺也可导致维生素B6缺乏，因此建议在治疗时补充吡哆醇。卡托普利是一种血管紧张素受体抑制剂，以前在体外研究中已经看到通过硫醇样性质增加胱氨酸溶解度。然而，人体研究并未证明疗效，不再推荐将其作为替代药物[22]。乙酰唑胺是尿碱化的另一种潜在治疗选择。然而，由于其不良副作用和对磷酸钙结石增强风险的担忧，也不推荐用于治疗。肾移植是治愈性的，因为它可以替代有缺陷的转运蛋白，但仅用于终末期肾衰竭。

挑战和预后

诊断

一段时间以来，由于胱氨酸溶解度的测量在个体和尿液pH值之间差异很大，因此难以定量测量治疗效果[24]。此外，基于硫醇的药物在测量胱氨酸溶解度方面可能具有欺骗性，因为很难将与药物结合的胱氨酸与游离半胱氨酸区分开来。然而，通过使用固相检测法测量胱氨酸过饱和度已被证明是一种可靠的指标，包括在存在药物干预的情况下，以滴定治疗以尽量减少结石事件以及不必要的药物副作用[25]。该测定是通过添加和孵育胱氨酸晶体与样品尿液来完成的，以达到胱氨酸的固相和液相之间的平衡。随后测量形成的沉淀物的量。形成比添加胱氨酸更多的沉淀物表明尿液过饱和，这意味着更容易形成结石，而溶解在尿液中的固体胱氨酸代表尿液不饱和，这是治疗的目标。不幸的是，美国很少有中心能够进行这样的测定，使得这些技术难以在某些临床环境中使用。

治疗

可以预见的是，患者对上述治疗方法的依从性是一个主要障碍。建议患者对生活方式进行重大改变，包括大量摄入、饮食限制以及持续监测尿液目标和参数。这对儿科患者来说尤其具有挑战性，他们占该患者群体的很大一部分。在非常年幼的儿童中，有时只有在放置其他肠内喂养方法（如鼻胃管或胃造瘘管）后才能达到液体目标。根据Pietrow等人的说法，只有15%的患者能够达到<300mg/L的胱氨酸浓度目标，而大多数患者仅短暂成功。在医疗干预方面，一些药物的副作用特征及其剂量要求阻碍了依从性。例如，柠檬酸钾耐受性的限制因素是胃肠道副作用，加上大多数患者需要每天三到四次给药才能进行适当的碱化。如上所述，含硫醇的药物如硫普罗宁和D-青霉胺含有几种潜在的副作用。Prot-Bertoye等人在一项针对法国患者的研究中发现，在接受硫普罗宁和D-青霉胺治疗的患者中，不良反应的报告分别为81.2%和78.1%，然而，硫普罗宁的不良事件导致治疗的停止较少，这意味着它可能比D-青霉胺更耐受。在这项研究中，胃肠道、肾病和皮肤黏膜病变是最常见的不良反应。然而，如果耐受，这些药物已被证明可有效预防70%的患者结石形成。即使患者依从性和最佳管理，结石事件仍可能发生，导致生活质量低于其他结石组。胱氨酸结石患者往往需要更长的时间才能恢复，需要更多的手术干预，并且每年有更多的结石事件。然而，根据Modrsitzki等人的说法，在胱氨酸结石形成剂中，接受硫普罗宁治疗的患者往往比未接受治疗的患者具有更好的生活质量指标，这表明如果他们能够耐受副作用，患者往往会更好地服用含硫醇的药物[28]。

并发症

高血压是胱氨酸尿的一种非常常见的并发症，见于多达半数的患者[29]。当治疗时，这进一步增加了这些患者的药丸负担。肾功能恶化是另一个令人担忧的并发症，多达26.8%的患者发展为3期CKD，估计肾小球滤过率（eGFR）为<60mL/min/1.73m2，一小部分进展为终末期肾病（ESKD）[30]。这进一步使治疗复杂化，因为一旦eGFR<60mL /min/ 1.73m，就应停止使用巯基剂2，从而限制了与改善生活质量相关的治疗方法的使用。

未来方向

虽然这种疾病的治疗目前对医生和患者来说都是一个挑战，但有一些有希望的新疗法表明，这些疗法有可能减少结石事件并改善患者的生活质量，而不会产生当前疗法的副作用。例如，L-胱氨酸和α-硫辛酸（ALA）在小鼠研究中都有望使胱氨酸更易溶于尿液[21，31]。ALA目前正在进行人类2期试验[32]。硒是另一种非处方药，在中东的一项小型研究中显示出一些益处[33]。Bucillamine是一种在日本用于类风湿性关节炎的药物，显示出了比硫普罗宁更有效的希望，并且在减少结石方面可能更有效，目前也处于2期试验中[34]。重组人酶和胱氨酸生长抑制剂也在早期试验中作为潜在的治疗方法进行探索。旨在防止蛋白质错误折叠的伴侣疗法是一种潜在的未探索疗法，由于胱氨酸尿中的几种突变与错误折叠事件有关，因此具有希望。

总结

胱氨酸尿症主要是胃肠道和近端小管中 COLA 转运的常染色体隐性疾病，导致衰弱性胱氨酸结石的形成，带来包括高血压和 CKD 在内的重大并发症，以及受影响人群的生活质量下降。此时这种疾病的治疗包括行为改变，尿碱化以及含硫醇的药物，后者受到显着副作用特征的限制。然而，能够耐受这些药物并保持依从性的患者往往有较少的结石事件，因此，更好的生活质量措施。虽然目前疗法有限，但包括分子治疗在内的新研究发展即将到来，并可能改变治疗范式。