全球肾脏病学领域最具影响力专家：年度进展，刘必成教授

撰稿 | 东南大学附属中大医院 东南大学肾脏病研究所 王彬 付玉琪 刘必成

2022年依然是十分不平凡的一年，新型冠状病毒感染疫情跌宕起伏，严重影响人们的正常生活和社会经济发展。医疗战线更是历经煎熬、艰苦卓绝。这一年，国际肾脏病学领域创新活跃、脚步坚实，取得了系列令人鼓舞的进展。本文择其精华扼要进行介绍。

一、肾小球疾病领域

肾小球疾病是导致终末期肾病的主要原因，相关研究一直备受关注，其中IgA肾病研究进展令人瞩目。北京大学第一医院吕继成教授牵头完成的TESTING研究表明，进展风险较高的IgA肾病患者，口服甲强龙治疗6~9个月可显著延缓患者肾功能下降、降低肾衰竭或因肾脏疾病死亡的综合结局风险，但高剂量治疗会增加严重不良事件的发生率（JAMA，2022）。为了评价IgA肾病肠道菌群特征，第四军医大学西京医院孙世仁教授团队通过肠道菌群测序和聚类分析发现，IgA肾病患者大肠埃希菌-志贺氏菌属菌群显著高于其他人群，且与免疫治疗反应相关（JASN，2022）。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在糖尿病肾病和慢性肾脏病（CKD）治疗中的作用不断取得研究新进展，纳菲尔德肾脏研究中心通过纳入13项涉及90 413例受试者的随机对照试验研究并进行荟萃分析，结果表明在糖尿病患者和非糖尿病患者中，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂均可显著降低肾脏疾病进展风险，同时能够降低急性肾损伤（AKI）、心血管死亡及心力衰竭住院的风险（Lancet，2022）。

近年来，利妥昔单抗已成为微小病变和膜性肾病的一线治疗方案，但其应用剂量和疗程仍存在争议，尤其是在难治性肾病中长期使用的疗效和安全性尚未明确。香港儿童医院Chan EY教授开展的一项全球多中心研究发现，多疗程使用利妥昔单抗可以显著改善频繁复发的类固醇依赖性肾病综合征患儿的预后，但仍需要警惕感染等不良反应发生的可能（JASN，2022）。

非奈利酮是一种新型选择性、非类固醇类盐皮质激素受体拮抗剂，通过重新分析非奈利酮的两个大型随机对照试验研究FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD数据发现，非奈利酮可有效改善2型糖尿病合并肾脏病患者的心脏和肾脏预后（Eur Heart J，2022）。

二、AKI

AKI是肾脏病领域的危急重症，及时干预可有效降低其转变成CKD的风险。肾小管上皮细胞是AKI主要受损细胞。来自华盛顿大学的Ravichandran KS等人发现，胞葬作用嵌合体受体可通过激活胞葬作用减轻AKI的炎症和纤维化（Cell，2022）。东南大学吕林莉教授发现，肾小管VEGF-A通过调控细胞外小囊泡分泌并介导管周毛细血管增殖修复的新机制，为阻止AKI向CKD进展提供了新思路（npj Regen Med，2022）。天津医科大学张丽荣教授等通过ATAC-seq测序技术发现，缺血再灌注损伤的肾小管上皮细胞染色体可及动力学发生改变，而RXRα是启动这一过程的关键启动因子（Nat Commun，2022）。

如何将药物靶向运载到受损肾小管是AKI防治中引人注目的新策略。同济大学蔡伟波教授团队设计了一种89Zr-PVP-姜黄素纳米材料（PCurNP），该材料分子量小，静脉注射后可通过肾小球滤过，并可通过PET影像技术引导PCurNP运输至肾小管发挥抗炎和修复功能（Bioact Mater，2022）。肾脏替代治疗（KRT）是重症AKI患者治疗的最重要的手段，但KRT在重症AKI患者的治疗时机仍存在争议。STARRT-AKI研究结果显示，早期启动KRT治疗可以更有效地减轻容量负荷过重，但并不能带来患者生存和肾脏获益（Crit Care，2022）。

三、肾移植

肾脏供体来源问题始终是肾移植技术开展的痛点和限速点。来自纽约大学的Montgomery RA等人首次成功地将基因修饰后的猪肾供体移植到2例心肺功能正常的脑死亡患者体内，在54 h观察期内，2例患者的尿量、估算肾小球滤过率均显著改善，而且肾活检提示无超急性排斥反应发生，为人类开展异种肾移植开启新的里程（NEJM，2022）。

终身免疫抑制是肾移植术后移植物存活所必需的，但慢性排斥反应以及免疫抑制剂相关性感染等仍是导致治疗失败的关键原因。美国斯坦福大学医学院的Bertaina A等最近给表现为T细胞免疫缺陷和肾衰竭的Schimke免疫性骨发育不良患者序贯移植αβ-T细胞和CD19 B细胞缺失的单倍体同种造血干细胞和肾脏，实现了完全供体造血嵌合和体外T细胞功能耐受，在肾移植后22~34个月，患者在无免疫抑制的情况下仍能保持正常肾功能（NEJM，2022）。浙江大学陈江华教授团队成功构建了工程化多功能FOXP3细胞外囊泡，通过表达与CTLA-4和PD-1相关的黏附分子、调节性细胞因子和共抑制接触分子，有效减轻同种异体移植肾广泛的细胞坏死和纤维化（Adv Sci，2022）。

四、新型冠状病毒感染与肾脏

新型冠状病毒感染相关肾损伤并不罕见，但机制尚不明确。来自香港中文大学的蓝辉耀教授团队发现，ARS-CoV-2N与Smad3结合并导致肾小管上皮细胞G1细胞周期阻滞是新型冠状病毒感染引发肾损伤的新机制（Adv Sci，2022）。疫苗是防止新型冠状病毒感染的有效武器，在透析患者中，3针BNT162b2 mRNA疫苗可有效提高患者体内抗新冠病毒S1冠状蛋白抗体的浓度，多伦多大学的研究团队比较了BNT162b2（Pfizer-BioNTech）和mRNA-1273（Moderna）两种新型冠状病毒疫苗对透析患者的保护作用，发现mRNA-1273能诱发出更有效的体液免疫，而BNT162b2疫苗在12周后免疫原性会出现快速下降（CMAJ，2022）。

五、前沿交叉研究

国家肾脏病临床医学研究中心刘志红院士团队通过冷冻电子显微镜技术，分别解析了长效甲状旁腺激素1受体（PTH1R）激动肽剂特立帕肽（PTH）和阿巴洛肽（ABL）与PTH1R结合的构象，并通过信号芯片技术进一步解析了其作用时间不同的结构基础。该研究揭示了各种PTH激动剂作用差异的结构基础，为开发新的靶向PTH1R的钙磷代谢治疗药物提供了新思路（Nat Commun，2022）。

东南大学附属中大医院刘必成教授团队首次证实肾小管细胞CDK12的表达是维持肾脏水盐代谢新的重要分子，并明确了CDK12通过调控细胞多聚腺苷酸化过程来保证髓袢升支粗段钠钾二氯共转运体NKCC2正常转录的分子机制，该研究不仅解释了抗肿瘤药物CDK12抑制剂的肾脏相关不良反应发生机制，也为开发靶向肾脏的利尿和降压治疗方案提供了新的分子干预靶点（Mol Therapy，2022）。

糖尿病肾病的发病机制复杂，美国西奈山伊坎医学院的何慈江教授等通过对1型糖尿病OVE26小鼠进行单细胞转录组学分析（scRNAseq）发现，巨噬细胞（CD45 ）在糖尿病肾病的发生发展中起到重要作用，并且随着时间的变化，早期巨噬细胞亚群的基因表达、极化和成熟表型呈现动态演变（Kidney Int，2022）。

天津医科大学陈宇鹏教授课题组发现，cAMP信号促进CRTC2入核，招募并激活P-TEFb，促进ADPKD中囊肿进展，该研究为多囊肾的防治提供了新思路（Adv Sci，2022）。瑞士苏黎世大学POLESEL M利用功能探针和活体显微镜，实时追踪了活体小鼠中蛋白质在肾脏中的过滤过程，揭示了蛋白降解过程中不同节段肾小管以及不同细胞器的协调活动过程（Nat Commun，2022）。

组织修复或再生是肾衰竭治疗的重要研究方向。来自麻省总医院Gupta N等利用肾脏类器官鉴定出对维持肾脏修复至关重要的基因。其中，FANCD2和Rad51下调跟预后不良有关，通过药物筛选实验，确定化合物SCR7可恢复FANCD2和Rad51活性，促进组织修复（Sci Transl Med，2022）。随着单细胞转录谱、人类诱导多能干细胞和CRISPR/Cas9基因编辑技术的发展，肾脏再生修复治疗研究进入新阶段。美国华盛顿大学的Humphreys BD等就此提出未来研究展望：（1）操纵修复过程以减少纤维化和逆转损伤；（2）用干细胞代替肾功能重建人类肾组织；（3）基于干细胞衍生模型开发遗传性肾病治疗新方法（JASN，2022）。

小结

回顾2022年肾脏病学领域的研究进展，我们深深地感到，无论是基础研究还是临床研究，肾脏病学仍在艰难前行，众多难题亟待攻克。

与此同时，我们也欣喜地看到，生命科学前沿技术以及学科交叉已成为肾脏病学发展的重要引擎。我国越来越多的中青年学者活跃在国际肾脏病学前沿，成绩非凡。展望未来，我国肾脏病学的研究一定会长风破浪会有时，直挂云帆济沧海。