艾洛松能治真菌感染的炎症吗？艾曲泊帕联合环孢素治疗难治性ITP疗效和耐受性良好

免疫性血小板减少症（ITP）以血小板计数低和出血风险增加为特征，严重时可发生致命的颅内出血，这些患者采用一线治疗（糖皮质激素）往往无效、不耐受或复发，需要二线治疗^1,2,3。艾曲泊帕等血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）是ITP二线治疗的优选方案，但仍有部分患者无效或复发³。随着对ITP发病机制研究的深入，不同作用机制药物联用成为当前研究的热点。近期，由浙江中医药大学附属第一医院吴迪炯教授及团队开展的单中心研究发表在《Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis》期刊上，研究应用艾曲泊帕联合小剂量环孢素治疗既往艾曲泊帕治疗失败的难治性ITP患者并取得了有临床意义的成果⁴。本文小编对研究内容进行了整理，并邀请吴教授对研发的联合方案进行了精彩解读。

PART.1

研究目的 | 探索艾曲泊帕联合环孢素治疗难治性ITP的可行性

该研究是一项单中心试验，纳入了2018年1月至2022年8月在浙江中医药大学第一附属医院接受治疗、既往多线ITP治疗无效的21例ITP患者，旨在探讨艾曲泊帕联合小剂量环孢素在艾曲泊帕单用治疗失败的难治性ITP患者中的疗效和安全性。

PART.2

研究方法 | 应用并评估艾曲泊帕联合环孢素方案的疗效和安全性

所有患者在纳入研究前均接受过艾曲泊帕75mg至少30天，纳入研究后每天接受艾曲泊帕50mg和低剂量环孢素（3mg/kg/天，以维持血清谷浓度在75-120ng/mL）。每3-4天监测一次血细胞计数，出院后至少每周监测一次。主要终点为联合治疗16周后的疗效和血小板计数达到50×10⁹/L的持续时间（住院期间）。完全缓解（CR）的定义为血小板计数>100×x10⁹/L且无出血症状。次要终点为研究期间除研究方案外，其他ITP治疗的使用情况，出血症状以及治疗中突发的不良事件（TEAES）和严重不良事件（SAE）。

PART.3

研究结果 | 艾曲泊帕联合环孢素治疗疗效及安全性均良好

患者基线特征

入组的21例患者中6例为男性，15例为女性，中位年龄为48（18-79）岁。疾病中位持续时间为12（3-360）个月，治疗前中位血小板计数为8（2-28）×10⁹/L，患者中位出血评分为3（1-9）分。研究开始前艾曲泊帕持续治疗的中位时间为41（30-100）天，重组人血小板生成素（rhTPO）持续治疗的中位时间为73.5（15-96）天。6例患者对艾曲泊帕初始治疗有反应。全部基线特征详见表1。

表1.患者基线特征

缩写.Ⓡ：激素耐药（SR）；Ⓓ：激素依赖（SD）；G：糖皮质激素；I：静脉注射人免疫球蛋白；T：重组人血小板生成素；E：艾曲泊帕醇胺片；S：脾切除术；R：利妥昔单抗；D：达那唑；1：初治有效，后治无效；d：天

艾曲泊帕联合环孢素治疗16周后的缓解率为76.2%

患者中位治疗持续时间为14.5（5-37）天，76.2%（16/21）患者获得缓解。在16例缓解患者中，81.3%（13/16）的患者达到CR，12例在随访期间获得持续缓解。血小板持续缓解的中位持续时间为106.5（18-563）天（图1）。PT5自行减少艾曲泊帕剂量后出现血小板计数下降，随后恢复正常。中位随访180天期间未观察到复发患者，10例在开始治疗时接受其他ITP治疗的患者中7例成功减少或停止了其他ITP治疗。

图1.获得缓解的16例患者血小板计数变化情况

艾曲泊帕联合环孢素的疗效不受激素耐药/依赖的影响

研究为探索激素耐药/依赖是否是艾曲泊帕联合环孢素疗效的不利因素，比较了既往激素耐药（SR）或激素依赖（SD）患者的缓解情况（表1），结果显示，SR组缓解率为76.9%（10/13），SD组为75%（6/8），两组无显著差异（P=0.920）。

艾曲泊帕联合环孢素可改善患者的出血症状

所有患者在治疗前均有出血症状，至随访结束时仅33.3%（7/21）的患者仍有出血。随访16周后，中位出血评分从基线时的3（1-9）分显著下降至1（0-6）分（P=0.000238）。随访结束时，有出血症状的患者中85.7%（6/7）为1级出血（瘀斑），仅1例为2级出血（口腔出血）（图2）。

图2.基线与随访结束时患者的出血情况

艾曲泊帕联合环孢素的不良反应发生率低，且经治疗后均可缓解

研究中不良事件发生率为19%（4/21），1-2级不良事件3例，包括牙龈增生和轻度胃肠道反应，经治疗后缓解。3级不良事件仅一例（右上肢静脉导管相关血栓形成，血小板计数为100×10⁹/L），经治疗后血小板计数稳定为80x10⁹/L，继续用艾曲泊帕25mg每日一次和环孢素100mg每日两次治疗，随访时血栓已消退。其余患者未发生其他明显的不良反应，肝功能正常。

PART.4

研究结论 | 艾曲泊帕联合环孢素是难治性ITP的有效治疗策略

研究结果显示，艾曲泊帕与环孢素的联合应用在挽救艾曲泊帕治疗失败的难治性ITP患者中表现出深度的缓解、良好的缓解持续时间及安全性，能使得患者重新获得对艾曲泊帕的疗效反应，未来需要大型随机试验来评估该方案的有效性。

PART.5

大咖精彩解读

难治性ITP既往定义为脾切除无效/术后复发的患者，国内专家共识将一线治疗药物、二线治疗中的促血小板生成药物及利妥昔单抗治疗均无效，且进行诊断再评估仍确诊为ITP的患者定义为难治性患者¹；国际上也保留了难治ITP为对≥2种治疗无反应，血小板持续低下伴有出血的定义³。随着二线治疗艾曲泊帕的广泛应用，临床上对于艾曲泊帕无治疗反应或耐药复发患者的治疗仍是一大挑战。从目前初始应答和长期随访持续应答的临床数据来看，TPO-RA治疗失败的ITP可能成为真正的难治性患者。基于ITP的发病机制，越来越多的学者主张多靶点联合方案治疗，包括以达到停药持续缓解为目标的一线新诊断ITP患者。一方面对ITP的异常免疫进行调节和抑制，另一方面刺激骨髓巨核细胞增殖、生成血小板。小分子非肽类TPO-RA艾曲泊帕用于二线治疗的有效性和安全性已在多项研究中得到证实，其通过恢复调节性T淋巴细胞和调节性B淋巴细胞活性来减少血小板的破坏，从而减弱对血小板的自身免疫反应⁴。而环孢素A是一种常用的免疫抑制剂，可抑制辅助性T淋巴细胞因子（Th）产生和释放IL-2，又可抑制Th和细胞毒T淋巴细胞（CTL）表达IL-2受体，并可直接抑制CTL增殖，从而抑制Th和CTL的活性，导致ITP的异常细胞免疫和体液免疫均受到抑制⁵。利用二者的作用机制进行联合用药可改善血小板计数，这为艾曲泊帕和环孢素A联合治疗的可行性提供了理论依据^6,7。本研究艾曲泊帕联合环孢素治疗既往艾曲泊帕治疗失败的难治性ITP的总有效率可达76.2%，其中61.9%为CR；中位随访180天后未观察到复发，为这类难治性ITP患者带来了新的选择。期待未来有更多大规模临床研究开展，为进一步探索潜在的真正难治性ITP患者的治疗方案而努力，为更多患者带来福祉。

吴迪炯 教授

• 医学博士，硕导

• 科室副主任，副主任医师，副教授

• 中华中医药学会青年人才托举工程培养对象

• 浙江省551卫生创新人才

• 美国City of Hope访问学者（2017.10-2019.2）

• 中华中医药学会血液病分会委员

• 中国中西医结合血液病分会委员

• 中国老年医学学会血液病分会血小板疾病学术工作委员会委员

• 中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植和血浆置换学组委员

• 浙江省医学会血液病分会委员

• 浙江省中医药学会精准医学分会常务委员

• 浙江省中西医结合学会临床研究与转化医学专委会委员

• 浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会委员

• 浙江省免疫学会血液免疫分会委员

• 浙江省医师协会血液科医师分会青年委员会副主任委员

• 美国血液病学会（ASH）、国际血栓与止血学会（ISTH）会员

参考文献

1.中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）[J]. 中华血液学杂志,2020,41(8):617-623.

2.Provan D, et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J]. Blood Adv. 2019;3:3780-3817.

3.Oriana Miltiadous, et al. Identifying and treating refractory ITP: difficulty in diagnosis and role of combination treatment. Blood. 2020; 135(7): 472–490.

4.Hong YL, et al. Eltrombopag plus cyclosporine in refractory immune thrombocytopenia: a single-center study, Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis, Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2023, 100279.

5.Qu M, et al. The progress in second-line treatment of immune thrombocytopenia[J]. Labeled Immunoassays and Clinical Medicine. 2019:26(10):1786-1791.

6.G mez-Almaguer D. Eltrombopag-based combination treatment for immune thrombocytopenia[J]. Ther Adv Hematol, 2018, 9(10):309–317.

7.Qu MM, Liu XN, Liu XG, et al. Cytokine changes in response to TPO receptor agonist treatment in primary immune thrombocytopenia[J]. Cytokine. 2017;92:110-117.

编辑：Siren

审校：Vitalis

排版：Moly

执行：Eve

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