肠道细菌失去平衡怎么办？肠道细菌移位不可忽视
肠道细菌移位( bacterial translocation)是指肠道细菌及其产物从肠腔移位至肠系膜或其他肠外器官的过程。研究证明，肠道细菌移位的发生部位主要在小肠。菌种主要是大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷伯菌等。
正常情况下,肠道具有屏障作用,于晓明等认为肠道屏障包括机械、化学、免疫和生物4个部分,Magnotti 等认为肠道屏障包括生物、机械、免疫和肠肝轴4部分。肠道屏障可有效阻挡肠道内寄生菌及其毒素向肠腔外移位,正如Leaphart 等指出,肠道是器官功能不全的“发动机”,在创伤、感染和休克等情况下,肠道屏障的任意部分受损,可导致肠道功能损害,引起细菌移位(bacterial translocation ,BT ),继而出现炎症反应综合征、严重时导致多器官功能衰竭甚至死亡。本文就近年来细菌移位的发生、危险因素及预防措施的进展。
一、细菌移位概念、发生率、临床意义和发生机制1．概念:细菌移位(BT )是Berg 等于1979年提出,指胃肠道内活的寄生菌穿过黏膜,进入正常无菌的组织如肠系膜淋巴结(mesenteric lymph nodes ,MLN )以及其他体内器官。Gatt 等[5]最近提出该名词也适用于体内其他分子如脂多糖内毒素和肽聚糖穿过肠道黏膜屏障。
2．发生率和临床意义:关于BT 的发生率,动物
实验中报道肠道BT 发生率可达100%临床研究报道BT 发生率14．0%。目前国内外检测肠道BT的方法普遍采用组织细菌培养法,即获取肠系膜淋巴结等组织进行细菌培养。而造成动物实验和临床研究中BT 发生率差别的原因可以解释为物种不同,个体的基础疾病和遗传素质的差别,也有研究者认为该差别与取样的差异有关,即在人类研究中因为伦理方面的关系,肠系膜淋巴结取样的数量少于动物实验,因而造成了研究结果的差异。近年来,由于分子生物学技术的发展,研究者报道,通过分离患者外周血或体液中特定细菌的DNA 片段,扩增后测序,来确定有无肠道BT 。结果发现,与血培养相比,多聚酶链反应(polymerase chain reaction ,PCR )检测手段更敏感,阳性率更高,而且能特异性检测某种细菌。该方法的缺点是,仅能检测到存在细菌碎片,无法明确细菌的活力和数量,而且不能行药敏实验。
MacFie 等发现,BT 与患者术后脓毒症相关。早年的研究认为,BT 在人类中存在,但发生率不高,仅15%左右,不是患者病死率高的主要原因。早年的研究多基于肠系膜淋巴结培养的结果,存在上述方法学方面的缺陷。随着近年来分子生物学技术的发展,
研究有了深入。Tsujimoto 等将磷酸脱氧鸟苷酸(CpG 是一种寡核苷酸,存在于细菌中,通过与Toll －like 受体结合,刺激淋巴细胞增殖,分泌细胞因子)DNA ,注入盲肠结扎穿刺后存在腹膜炎的小鼠静脉内,结果发现,与未注射CpG DNA 的腹膜炎小鼠相比,注射组10天病死率高(57．1%vs100%,P＜0.05)。该研究部分解释了病原微生物移位后可加重炎症反应。
3．发生机制:传统的理论认为肠道内的细菌在特定情况下移位导致脓毒症的发生,即脓毒症的“肠源性理论”。但是临床研究中发现人类BT的发生率仅15%左右,因此有研究者对脓毒症的肠源性理论提出了修正。Deitch等提出了“三次打击理论”,该理论指出内脏血流减少尤其是肠道低灌注是第一次打击,此时肠道产生炎症因子;复苏导致了肠道缺血再灌注损伤,此为第二次打击,此时肠道屏障破坏;一旦肠道屏障破坏,细菌或内毒素穿过肠道黏膜层,刺激肠道产生更严重的免疫反应,释放细胞因子等炎症因子,因此产生局部或全身免疫反应,此为第三次打击,结果产生炎症反应综合征、严重时导致多器官功能衰竭。上述Tsujimoto等的研究符合这个理论。此外,Deitch等还提出了“消化道－淋巴理论”,该理论认为肠道屏障受损后产生细菌移位,大部分细菌或内毒素被肠道的免疫系统消灭,少数未被杀死的微生物或死的细菌碎片通过肠系膜淋巴管进入乳糜池,随后通过胸导管进入左锁骨下静脉,之后进入血流,产生急性肺损伤甚至多器官功能衰竭。这个理论同前面的理论相同之处在于病原微生物移位后均加重了患者的全身炎症反应。
二、细菌移位的危险因素和预防
1．危险因素:研究发现BT的危险因素包括肠梗阻、黄疸、炎性肠道疾病、恶性肿瘤、全胃肠外营养(total parenteral nutrition,TPN)、急诊手术、胃内微生物定植、烧伤、心功能不全和急性出血性胰腺炎等。到目前为止,最大的一组研究源于MacFie 等，该研究分析了927例开腹手术的患者,全部患者均接受了肠系膜淋巴结的采样并进行培养。结果发现,BT发生率为14%,与非BT组相比,BT组脓毒症发生率明显增加(19．9%vs42．3%,P＜0．001)。多因素分析发现急诊手术和术前TPN是发生BT的独立危险因素。与既往的研究不同,该研究因为病例数多,而且采用了多因素分析,因此结果更可靠。
2．预防:预防BT的措施包括上皮前因素、上皮性因素和其他因素等。上皮前因素包括肠内营养、选择性肠道去污、口腔去污和补充益生菌等。早期研究认为,与肠外营养相比,早期给予肠内营养没有优势,患者的感染发生率没有降低。近年的众多研究认为,早期肠内营养可以有效保护肠黏膜,防止BT,减少术后感染,降低患者的住院病死率。选择性肠道去污(selective gut decontamination,SGD)是指应用口服非吸收抗生素等方法选择性去除肠道内致病的细菌,包括革兰阴性肠杆菌以及共生的厌氧菌。研究显示SGD可以减少患者术后BT的发生,降低患者的病死率,而且经口腔(口服抗生素加口腔消毒)与经肠道去污效果相近，但是Silvestri等最近的meta分析显示:SGD可以减少多器官功能衰竭患者的人数,但是却没有降低病死率。作者认为,可能由于试验中患者数量较少的原因导致了阴性结果。因此,需要更大规模的临床试验来回答SGD是否可以降低患者病死率这个问题。补充益生菌(probiot-ics)的原理在于平衡肠道内的微生物菌群。研究显示,补充益生菌可以减少BT,但是对于合并器官衰竭的患者,补充益生菌却显示了相反的效果,增加了BT 和肠黏膜损伤。因此,补充益生菌应限于不合并器官衰竭的患者。
上皮性因素包括免疫营养(主要为谷氨酰胺等)和增加内脏血流等。国内外研究显示,免疫营养可以减轻炎症反应、减少重症患者的机械通气时间、减少感染性并发症(包括肺感染、腹腔脓肿和菌血症等)的发生率,但是没有降低住院病死率，而且meta 分析中的营养配方不同,影响了其结果的推广和使用[22,23]。谷氨酰胺一直是免疫营养中重点关注的成分,关于谷氨酰胺的研究发现,它能保护胃肠黏膜屏障,降低感染发生率,但是仍不能降低住院病死率。研究表明,失血性休克后肠黏膜出现缺血再灌注损伤,肠道屏障严重受损。多培沙明(dopexamine)通过扩张内脏血管而增加内脏血流,明显减轻腹部手术后患者胃肠内的炎症反应。基于这一认识,许多研究者应用多培沙明或其他强心药物增加高危外科患者的内脏血流,结果发现患者的术后并发症降低,术后住院时间缩短,但病死率没有下降。
除上述预防措施外,中医药对于保护肠黏膜、防止BT亦有独特的疗效。陈德昌等报道大黄通过抑制毒素吸收、保护肠道内菌群微生态和促进肠黏膜修复从而维护肠黏膜完整性,防止BT。对于存在胃肠功能衰竭的患者,应用大黄可以降低病死率。杨小军等报道应用丹参可以改善肠黏膜血流、减少BT,降低病死率。可见,中医药在维护肠黏膜完整性和防止BT方面有独特的效果,但是机制的研究有待进一步深入。
三、结论
细菌移位毫无疑问存在,而且影响患者的预后。早期肠内营养、选择性肠道去污(或口腔去污)、补充益生菌、免疫营养(主要为谷氨酰胺等)、增加内脏血流和中医药(如大黄和丹参)都是有希望的预防细菌移位的有效方法,但是如何在临床中应用,并形成指南从而指导临床,尚需进一步的研究。
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