欧洲骨髓瘤年会：菲凡血液云课堂，5月骨髓瘤文献精读工作坊

导读

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年人群。近年来，MM领域进展迅速，每月都会有大量学术成果产生。紧跟学术进展是临床医生的必修课，但血液科医生的日常工作忙碌，很难花大量时间将所有进展一一精读。

“菲凡血液云课堂——骨髓瘤文献精读工作坊”

系列于今日正式起航，旨在通过对MM领域的优秀文献精读，了解MM精准治疗的前沿新知，探寻MM的优化诊疗策略，望为MM临床实践提供有价值的参考，改善MM患者的生存及预后。本期为您带来的是5月精选文章，主要涵盖

MM髓外病变（EMD）、复发难治性MM伴肾功能损害（RI）及微小残留病灶（MRD）评估等多个热点话题，让我们一睹为快！

1 多发性骨髓瘤髓外病变的系统文献综述

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35314675/ （IF=11.037）

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精读要点

• 髓外受累/髓外病变（EMD）是多发性骨髓瘤（MM）的一种侵袭性形式，其特征为克隆和/或亚克隆能够独立于骨髓微环境发生和生长。

• 本综述基于2010年1月至2020年12月出版物的系统性文献检索，重点关注血源性EMD，包括中枢神经系统（CNS）受累的EMD：

• 共纳入29篇定性综述文章。本综述不同于既往发表在该领域多篇文献，其仅纳入了明确定义MM分期并明确指明EMD的研究。

• 已发表文献中采用了几种不同的EMD定义：

• 作者主张，真正的EMD仅限于由于血行播散而产生且不与骨结构接触的软组织浆细胞瘤。

• 在初诊MM（NDMM）患者中，EMD报告的发生率范围为0.5%-4.8%，在复发难治性MM（RRMM）患者中，报告的发生率为3.4%-14%。

• EMD报告的发生率差异显著，可能是由于不同研究之间EMD诊断方法和定义的差异所导致。

• 可通过下列建议解决既往标准化欠佳的问题：

• IMWG的共识声明中建议使用¹⁸F-FDG PET/CT检测EMD；

• 根据Deauville标准使用PET/CT标准化评分，该标准的提出基于两项前瞻性研究的分析。

• 最常见的EMD发生部位包括皮肤/肌肉（24%）、胸膜（12%）、淋巴结（10%）、肝脏（9%）和CNS（6%）。

• 诊断时，EMD通常见于皮肤；复发时，典型受累部位包括肝脏、肾脏、淋巴结、CNS、乳腺、胸膜和心包。

• 由于患者人数较少，故EMD治疗结局的现有数据有限且几乎全部来自回顾性研究，各项研究结果均显示伴EMD的MM患者预后较差，且显著差于无软组织浆细胞瘤的MM。

• 在浆细胞瘤患者中，EMD（软组织）患者的结局较骨旁受累患者更差；

• CNS受累罕见，但其预后较其他部位的EMD更差，尤其当软脑膜受累时。

• 一些药物和联合治疗已显示一定程度的疗效，但仍低于无髓外受累的MM患者。

• 近期的专家共识审查提供了一些可能的治疗方法可供参考：

• 针对不适合移植（Ti）患者的EMD前线治疗，建议在VMP或RVd基础上加用达雷妥尤单抗；

• 在适合移植（Te）的患者中，提出将强化抗骨髓瘤/抗淋巴瘤治疗方案（如VTd/VRd/PACE联合SCT）作为理论方案之一；

• 复发时的治疗建议也基于淋巴瘤样治疗方案，如PACE、DCEP或Dexa-BEAM，但缓解持续时间通常≤4个月；

• 可考虑新型药物联合治疗（例如，含卡非佐米、塞利尼索或Isatuximab）或新型/试验性药物（例如，CAR-T、BiTEs、melflufen）；

• 对于CNS受累，以IMiD为基础的全身性治疗、鞘内治疗和放疗的一些治疗组合似乎可使此类患者达到最佳的治疗结局。

• 然而，由于缺乏前瞻性研究，因此难以证实将任何治疗方法作为强烈推荐的合理性。

• 通过PET/CT和/或MRI确定的首次EMD评估应在治疗开始后3个月进行，此后由医生酌情决定：

• 建议基线和随访评估应使用相同的影像学技术，以尽量减少技术间差异。

• 明确定义为EMD患者的前瞻性数据对于充分评估治疗结局至关重要。

• 在这一不常见的患者群体中，开展具有充分把握度以评估结局的试验存在较高难度。

• 在试验中纳入EMD患者以使用先验假设对治疗效果进行亚组评估有助于提供可获得的最佳证据。

2 复发性/难治性多发性骨髓瘤伴肾功能损害患者的治疗选择概述

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35392438/ （IF=7.167）

• 诊断时，高达50%的MM患者存在肾功能损害（RI）：

• 在诊断时无RI的患者中，约25%患者将在疾病后期发生RI。

• 多项因素可混淆RI和MM患者的结局评价，包括：

• 临床试验中缺乏RI和肾功能恢复的标准化定义；

• 从试验中排除RI患者或未明确报告与肾功能不全相关的入组标准；

• 使用开发用于评估慢性肾脏疾病（CKD）患者肾功能的公式测量急性肾损伤（AKI）患者肾功能的固有缺陷；

• 确定RI的真实原因，因为MM患者的年龄组通常存在血管和代谢疾病。

• 本综述旨在为RRMM伴RI患者提供可用的疗效和安全性数据，着重描述新疗法的最新进展，并分析IMWG标准定义的肾脏治疗缓解。

• 对选定关键性III期随机试验中RRMM伴RI患者的亚组分析进行了综述：

• 不同试验的RI临界值不同，范围为肌酐清除率（CrCl）≥15至＜60 mL/min或估计肾小球滤过率（eGFR）≥15至＜60 mL/min/1.73 m²（最常见的临界值范围为CrCl≥30至＜60 mL/min）。

CrCl，肌酐清除率；d，地塞米松；d，达雷妥尤单抗；eGFR，估计肾小球滤过率；Isa，isatuximab；K，卡非佐米；NA，不可用；P，泊马度胺；R，来那度胺；RI，肾损害；V，硼替佐米。

• 试验和对照亚组的ORR范围分别为28%-93.1%和11%-75%。

• 加用PIs、IMiDs或mAbs可改善RI患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）结局。

*POLLUX扩展随访分析的数据；与首次中期分析的数据相似（中位PFS NR vs 11.4个月；HR 0.36；95%CI：0.22-0.60）。

CI，置信区间；d，地塞米松；d，达雷妥尤单抗；HR，风险比；Isa，isatuximab；K，卡非佐米；MRD，微小残留病灶；NA，不可用；NE，不可估计；NR，未达到；ORR，总缓解率；OS，总生存期；P，泊马度胺；PFS，无进展生存期；R，来那度胺；V，硼替佐米。

• 尽管完全肾脏缓解是MM伴RI患者的关键治疗目标，但尚未在RRMM新型治疗的后期临床试验中对其进行统一评价。

• 下表显示了从关键III期临床试验中获得的肾脏缓解数据：

• ICARIA-MM和IKEMA试验中，isatuximab组的完全肾脏缓解比例较高，至完全肾脏缓解时间较短；

• ENDEAVOR和MM-003试验显示两组的肾脏缓解率和至肾脏缓解时间相似；

• 在OPTIMISMM试验中，在RI组中，PVd组至完全肾脏缓解的中位时间在数值上更短。

*完全肾脏缓解定义为按照IMWG建议，至少一次基线后评估中eGFR从基线时＜50 mL/min/1.73 m²改善至≥60 mL/min/1.73 m²（无肾功能损害）。

CrCl，肌酐清除率；d，地塞米松；eGFR，估计肾小球滤过率；Isa，isatuximab；K，卡非佐米；NA，不可用；NC，不可计算；P，泊马度胺；RI，肾功能损害；V，硼替佐米。

• 在选定关键性III期随机试验的RRMM伴RI患者中，各肾功能亚组的3/4级不良事件（AE）发生率相似。

AE，不良事件；d，地塞米松；d，达雷妥尤单抗；Isa，isatuximab；K，卡非佐米；NA，不可用；P，泊马度胺；R，来那度胺；V，硼替佐米。

• 总体而言，在达雷妥尤单抗和Isatuximab治疗RRMM的III期试验中观察到的显著疗效获益可扩展至RI患者亚组：

• II期数据和大量真实世界经验表明，达雷妥尤单抗可能改善肾功能；然而，以达雷妥尤单抗为基础的治疗方案的III期试验未报告肾脏缓解率；

• 含isatuximab方案的III期试验为RI患者的疗效、安全性和肾脏缓解数据提供了稳健的分析。

• 用于治疗伴有RI的RRMM患者的其他新型药物包括belantamab mafodotin、idecabtagene vicleucel和塞利尼索。

• 基于II期DREAMM-2研究，Belantamab mafodotin经FDA获批用于RRMM患者：

• 筛选时eGFR≥30 mL/min/1.73 m²的患者允许入组DREAMM-2研究；

• 各肾功能亚组的ORR相似，有和无任何程度RI的患者的中位PFS相似。

• Idecabtagene vicleucel基于II期KarMMA试验的结果获得FDA批准，但该研究排除了肾功能不全的患者：

• 在结合2项不同抗BCMA CAR-T细胞疗法I期试验数据的事后分析中，肾功能损害（IRF；eGFR＜90 mL/min/1.73 m²）和肾功能正常（eGFR≥90 mL/min/1.73 m²）患者的中位PFS分别为181天和266天，中位OS分别为238天和877天（p＜0.05），治疗的最初6个月IRF组eGFR显著改善。

• 基于III期BOSTON试验，塞利尼索被FDA批准用于治疗至少接受过一种既往治疗的RRMM患者：

• 按基线肾功能（CrCl＜40 mL/min、40-60 mL/min和＞60 mL/min）分类的预先指定的亚组结果进行分析，证实在Vd基础上加用塞利尼索可为肾功能损害患者带来临床获益。

• RRMM患者的治疗选择正在迅速扩展并改善患者结局，但RI患者的理想治疗仍未知。

• 这些研究中，大多数研究无法检验不同治疗组之间RI患者的差异：

• 支持各种新型RRMM方案安全性和疗效（包括肾脏缓解和透析逆转）的真实世界经验日益增加，为选定治疗增加了证据基础；

• RI和RRMM患者的可用数据主要来自III期研究的亚组分析，不同试验之间的资格标准差异限制了这些比较（例如，一些试验的CrCl临界值不同，且排除了重度RI患者）。

• 未来的RRMM治疗前瞻性试验中，应鼓励按照一致标准纳入RI患者，并统一报告其结局。

3 骨髓瘤患者自体造血干细胞移植后的微小残留病灶：对于预后意义及来那度胺维持治疗和分子风险的影响

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35377708/ （IF=44.544）

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精读要点

• 微小残留病灶（MRD）可预测MM患者的结局，然而，在维持治疗期间评估MRD对预后影响的可用数据有限。

• 一项III期、开放标签的骨髓瘤XI试验（NCT01554852）入组了2568例适合移植的患者，这是迄今为止在MM患者中开展的、样本量最大的研究之一。

• 在该分析中评估了骨髓瘤XI试验的数据，以确定自体造血干细胞移植（ASCT）后患者在ASCT后3个月随机分配至来那度胺维持治疗组或无维持治疗组时其MRD状态、PFS和OS之间的关系。

• 在维持治疗随机分配前（ASCT后100天[约3个月][ASCT 3]和维持治疗随机分配后6个月[ASCT 9]），采集骨髓穿刺液并通过流式细胞术评估MRD状态。

• 共1248例适合移植的患者在ASCT后3个月随机分配至来那度胺组（n=730）或观察组（n=518）：

• 共计818例患者具有ASCT 3骨髓样本并被送至实验室，其中750例（91.7%）的样本可提供MRD状态信息；

• 在ASCT 3时，750例患者中有475例（63.3%）为MRD阴性，275例（36.7%）为MRD阳性。

MRD，微小残留病灶。

• 可评估患者中具有高细胞遗传学风险的患者比例范围为10.7%-16.4%，大多数患者的中位年龄为60岁。

MRD，微小残留病灶；PS，体能状态；WHO，世界卫生组织

• 中位随访32.9个月时，ASCT 3时MRD阴性患者的中位PFS显著长于MRD阳性患者（44 vs 24个月），相应的PFS事件风险降低53%（HR=0.47），死亡风险降低41%（HR=0.59）。

• ASCT 9时MRD阴性患者的中位PFS显著长于MRD阳性患者（50 vs 13个月；PFS事件风险降低80%[HR=0.20]），死亡风险降低67%（HR=0.33）。

中位随访32.9个月后，两个ASCT 3组均未达到中位OS。ASCT，自体造血干细胞移植；CI，置信区间；HR，风险比；MRD，微小残留病灶；OS，总生存；PFS，无进展生存期。

• 与观察组相比，无论MRD状态如何，来那度胺维持治疗均可显著改善患者PFS。

ASCT，自体造血干细胞移植；CI，置信区间；HR，风险比；MRD，微小残留病灶；PFS，无进展生存期。

• 当仅限于完全缓解（CR）或接近CR的患者时，ASCT 3和ASCT 9时的PFS和OS分析高度相似。

• 75例患者中有19例患者（25.3%[来那度胺：30.4%；观察组：17.2%]）从ASCT 3时的MRD阳性转变为ASCT 9时的MRD阴性，且在所有诱导治疗亚组以及标准风险和高危分子亚组中均观察到该现象。

• 总体而言，170例患者中有22例（12.8%）患者从ASCT 3时的MRD阴性转变为ASCT 9时的MRD阳性（来那度胺：11.4%；观察组：15.4%）：

• 这些患者的结局与两个时间点的MRD阳性患者相似。

• 从ASCT 3到ASCT 9的持续MRD阴性或截至ASCT 9前转化为MRD阴性与最长PFS/OS相关：

• 从ASCT 3时的MRD阳性状态转变为ASCT 9时的MRD阴性状态与在两个时间点均为MRD阴性的患者具有相似的PFS结果。

MRD，微小残留病灶；NE，无法估计；OS，总生存；PFS，无进展生存期。

• ASCT 3时的多变量分析显示，MRD状态、来那度胺维持治疗和分子风险均对PFS和OS有预后意义：

• 在ASCT 9时，所有这些变量对PFS均具有显著影响，仅来那度胺维持治疗和分子风险对OS可产生显著影响。

• 即使在达到MRD阴性状态的患者中，高危分子特征也会对PFS和OS产生不良影响（高危 vs 标准风险患者的中位PFS分别为33个月和63个月；HR 2.57[95%CI 1.55；4.26]；P=0.0002）。

总结

• EMD是MM的一种侵袭性形式，以血行播散引起的软组织浆细胞瘤为特征。在NDMM和RRMM患者中，其发病率略有差异，分别为0.5%-4.8%和3.4%-14%。对于MM伴EMD的治疗，针对不适合移植患者的前线治疗，推荐达雷妥尤单抗联合VMP或RVd方案；针对适合移植的患者可选择抗MM/抗淋巴瘤治疗方案；新型药物例如isatuximab、塞利尼索等联合方案也可作为治疗选择。

• 对于RRMM伴RI患者的治疗选择，需考虑完全肾脏缓解这一关键治疗目标。一项关键III期临床试验结果显示，在ICARIA-MM和IKEMA试验中，isatuximab组的完全肾脏缓解比例较高，至完全肾脏缓解时间较短。此外，在达雷妥尤单抗和isatuximab治疗RRMM的III期试验中观察到的显著疗效获益可扩展至RI患者亚组。随着新药的面世，为RRMM患者提供了更多治疗选择，有助于改善患者临床结局，但目前仍需更多研究为RRMM伴RI患者提供理想治疗策略。

• MRD可以预测MM患者临床结局，一项纳入适合移植的MM患者的III期骨髓瘤XI试验，对在ASCT后MM患者是否接受来那度胺维持治疗进行MRD评估，旨在确定两者MRD状态与PFS及OS间的关系，结果显示，MRD阴性患者中位PFS显著长于MRD阳性患者（p＜0.0001），MRD阴性患者在ASCT 3和ASCT 9两个不同时间点中，死亡风险分别降低41%和67%。ASCT 3和ASCT 9时的MRD状态是患者PFS和OS的有力预测因素。

声明：

1. Isatuximab尚未在中国大陆获批

2. 赛诺菲不推荐任何未获批的药品/适应症使用

3. 仅供医疗专业人士参考

MAT-CN-2210507

编辑：Irena

审校：Janet

排版：siqili

执行：Wenting