人参的成分的科学分析，其致肠道损伤的机制和潜在价值有哪些

顺铂（cisplatin）是当前在临床上应用较为广泛，抗肿瘤效果最为明显的含铂类抗肿瘤药物之一，而且在抗肿瘤实验模型中可作为阳性药使用。

自Cisplatin在临床应用的数十年中，曾被广泛用于治疗睾丸癌、宫颈癌、食道癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤，具有明显的药效作用，也多用于临床病患化疗方案中。

然而，在临床应用中发现，Cisplatin的治疗效果与使用剂量密切相关，在一定程度上，其药效随剂量的增加而增大，而超过一定限度，就会对机体产生不可逆转的副作用，例如肾毒性、耳毒性、肝毒性、神经毒性、胃肠道毒性和心肌毒性等均是Cisplatin较为常见的不良反应。

其中，胃肠道毒性是当前最具研究潜力的一种毒副作用。

肠道作为机体最大的免疫器官，对于外来病原体有很好的阻断和消化作用，而且也是机体排泄、代谢的主要器官，Cisplatin肠道毒性的发生，会严重影响患者在化疗时食物的吸收和排泄，更会严重影响患者的生活质量。

因此，加强肠道保护活性，探究Cisplatin致肠道毒性的发病机理，寻求天然活性成分对于肠毒性保护方案，从而减轻Cisplatin对肠道的危害，提高患者的化疗效果和生活质量尤为关键。

本章将通过Cisplatin致肠道损伤的相关作用机制以及防治肠道毒性的研究概况进行综述，以期明确Cisplatin致肠道损伤的发病机理，探究天然活性成分对于肠道保护的潜在价值，为Cisplatin致肠道毒性的临床应用提供理论依据，也为扩大中药有效成分在新药研发的使用途径提供参考。

近年来，关于Cisplatin致胃肠毒性的研究得到广泛重视，对于Cisplatin致肠道损伤的相关作用机制也逐步深入。

主要包括肠道机械屏障，氧化应激、炎症反应以及细胞凋亡和坏死等方面的研究，当前多项研究表明，肠道细胞因子介导的炎症反应和细胞凋亡的发生是造成Cislatin致肠黏膜炎损伤的主要病理过程。此外，积累的自由基还可能释放大量的活性氧（ROS），是诱发肠道机械屏障的首要因素。

Cisplatin致肠道屏障功能破坏

肠黏膜屏障主要包含机械、化学、生物以及免疫屏障等，通常是指在肠上皮细胞的作用下，将外来病原体与肠腔内的物质相隔离，起到防止病原性入侵的功能。

其肠道受损，首当其冲就是肠道机械屏障功能，通常是评价Cisplatin致肠道损伤的第一道屏障。

有研究表明，Cisplatin致患者的肠道损伤，最主要的就是导致肠黏膜通透性增加。二胺氧化酶（Diamineoxidase,DAO）指标是小肠黏膜上层绒毛中具有高度活性的细胞功能性酶，机体血清中DAO含量的高低可以初步明确肠黏膜受损程度。

此外，肠道机制屏障还与肠黏膜上皮细胞上的紧密连接密切相关，其胞质跨膜蛋白与衔接子蛋白之间的关系网络是紧密连接蛋白的重要组成部分，主要包括occludin、claudin-1和ZO-1等三种蛋白。

Claudin-1主要是肠黏膜屏障功能与细胞紧密连接的功能性蛋白，ZO-1蛋白主要与细胞质衔接蛋白相关，在细胞中可以与occludin蛋白结合相结合，共同实现跨膜蛋白运和细胞骨架的连接，三者均是构成细胞间紧密连接的主要蛋白，共同起到增加肠道的机械屏障功能Cisplatin致肠道损伤最首要就是破坏屏障功能，致使紧密连接的相关蛋白表达下降，导致病原体易进入肠道而诱发系列肠道疾病。

Cisplatin致肠道氧化性损伤

大量研究表明，肠黏膜损伤与积累的自由基产生大量的活性氧（ROS）息息相关，其ROS介导的氧化应激损伤是Cisplatin致肠道毒性的主要因素之一，而线粒体是产生ROS的主要场所。

因此，当Cisplatin进入机体后，容易在线粒体中沉积，这也是线粒体DNA受损最为容易的原因之一，而相较其他器官而言，线粒体中DNA修复机制相对于来说较为薄弱。

同时，线粒体DNA的受损也能导致编码蛋白功能异常，导致容易出现非功能蛋白的合成，进而引发线粒体功能障碍，因此，线粒体功能与Cisplatin致肠道损伤密不可分。

当线粒体产生大量ROS时，其主要形式O2•−、•OH、H2O2、1O2以及过氧自由基，就会与细胞蛋白、脂质和DNA反应，从而造成肠黏膜损伤，而且DNA修复酶的改变以及ROS的过量产生均是肠黏膜损伤的常见诱因，而且ROS大量产生也会破坏氧化防御系统，进而导致机体丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽还原酶（GSH-Px）、谷胱甘肽-转移酶（GST）和硫氧还蛋白还原酶（TR）等酶含量异常。

有研究表明，Cisplatin会使肠道中主要抗氧化酶SOD、CAT、GST、GR和TR的活性显著下降和MDA水平异常升高，因此，ROS的过量产生及内源性抗氧化物的减少是Cisplatin致肠道氧化应激的标志，同时也是诱发炎症反应和细胞凋亡的发生的常见因素。

Cisplatin致肠道炎症反应

ROS的产生会进而导致肠道炎症反应的发生，在Cisplatin致胃肠道毒性的发病机制中也起着重要作用。

当前，对于Cisplatin致肠道炎症反应涉及多种信号通路，其中最主要的为核因子-κB(NF-κB)通路，是当前研究较为广泛的炎症通路，Cisplatin在肠道中能激活肠黏膜细胞产生炎症因子和趋化因子。

例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)的分泌，是较为常见的促炎因子，TNF-α的增加可以导致肠道炎症反应加深，相关炎症细胞发生聚集，同时，IL-6受体的产生可以使转录激活因子-3(STAT-3)被激活以及调控细胞外信号调节激酶(ERK)介导的信号通路，进一步导致炎症的发生。

Cisplatin在线粒体聚集时会发生DNA损伤，它还可以激活聚ADP核糖聚合酶-1(PARP-1)的表达，ROS的大量产生又可使PARP-1被过度激活，也可导致其底物NAD 和SIRT1活性降低，而NAD 的减少又能上调肠道NF-κB信号通路，导致肠道炎症的发生。

此外，炎症性肠病（Inflammatoryboweldiseases，IBD）是当前一种较为常见的胃肠道疾病，其最明显特征就是会使机体日渐衰弱，在一定程度上，与Cisplatin致肠道损伤有较大的相似之处。

在许多外部因素干扰下，包括生长因子和细胞因子、细菌抗原和细胞外基质等都会控制结肠炎期间上皮细胞的存亡，NF-κB主要通过转录调控参与免疫激活和细胞存活的来调节细胞因子、趋化因子和生长因子的产生，从而控制炎症的发生。

值得注意的是，Wnt/β-catenin信号通路与NF-κB在多个水平上存在交叉，并通过多种不同的细胞类型和刺激依赖方式参与机体的调节过程。

在肠道病理学方面，多数研究表明，Wnt激活主要通过β-catenin与NF-κB的直接相互作用来抑制NF-κB信号通路，有研究表明β-catenin的稳定在体外以及小鼠实验中，都能降低Salmonella（沙门氏菌）诱导的NF-κB激活和细胞因子在肠道上皮中的表达。

另一方面，NF-κB信号通路也可进一步反馈到Wnt通路，其潜在机制有待进一步探究。

在肠上皮细胞中，IκB与激酶抑制剂(IKK)-α是NF-κB信号通路的正调控因子，因炎症细胞因子激活，导致其与β-catenin相互作用并磷酸化，从而驱动某些特点靶基因的表达，其主要调控机制示意图如下图所示：

Cisplatin致肠道凋亡性损伤

Cispatin致肠道毒性与细胞凋亡的发生存在较大关联，前期研究表明，ROS的大量累积会介导细胞凋亡的发生，而且NF-κB炎症通路的激活也会使细胞凋亡的发生。

在通常状况下，肠道上皮细胞的凋亡主要发生在绒毛尖/隐窝顶部，因此Cisplatin通常对肠道的绒毛和隐窝区细胞损伤较为严重，而在基底隐窝室干细胞中仅有轻微的凋亡，加之肠黏膜的敏感度，从而Cisplatin会破坏肠黏膜损伤，降低其敏感度，进而导致肠上皮细胞凋亡性损伤。

现有研究表明，细胞凋亡相关蛋白的表达主要与半胱氨酸蛋白酶（Caspase）途径有关，其活性与细胞凋亡期间发生的细胞生化反应以及形态学变化密不可分，其Caspase3/8/9蛋白是Caspase家族中常见蛋白，随着细胞色素C的释放，线粒体内的基因会激活Caspase9，进而刺激Caspase3发生活化，从而使DNA断裂，导致细胞凋亡。

尽管Caspase3与细胞色素C的释放无直接关联，但在染色质凝聚，细胞损伤和凋亡小体形成的过程起着联动作用。

原癌基因Bcl-2与其同源基因Bcl-XL和MCL-1均是凋亡抑制因子，而Bax、Bcl-Xs、Bak和Bad是细胞凋亡促进因，在肠道细胞凋亡性损伤方面均起着重要作用。

Kamada等曾报道Bcl-2在维持肠黏膜完整性方面起着关键作用，通过小鼠试验发现，敲除Bcl-2基因的小鼠肠组织肠绒毛明显变短，有丝分裂细胞减少，凋亡细胞聚集度增加等病理学状态，证明了Bcl-2的抗凋亡作用。

此外，PI3K/AKT信号通路是Caspase的上游通路，它能参与细胞增殖、分化和凋亡等过程，它的激活可以阻止凋亡蛋白Bad与线粒体上的抗凋亡基因结合，从而引发细胞凋亡，而AKT也能抑制Caspase9的活性，进而阻止凋亡级联的启动。

根据上述综述内容可知，Cisplatin致肠道损伤的相关作用机制主要与肠道屏障功能，氧化应激损伤、炎症反应和细胞凋亡等机制有关，具体涉及ZO-1/occludin、NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/AKT和Caspase等多种信号通路，加强中药有效成分对肠道保护的研究，有益于揭示Cisplatin致肠道损伤的内在机理，更促进其临床应用和发展。

FaaizaS等研究表明，Cisplatin能引起小肠刷状缘细胞膜、溶酶体以及黏膜能量代谢的破坏，通过口服百里香醌可以对上述导致的胃肠功能障碍有明显的保护作用。

天然活性成分姜黄素，叶酸和多种维生素混合物均能明显改善Cisplatin诱导的细胞凋亡，还能显著增加Bcl-2/Bax凋亡蛋白比例，对肠道结构完整性起到保护作用。

ZouY-T等研究发现，茯苓及其以有效成分可以明显减轻Cisplatin诱导的回肠和结肠损伤，逆转C57BL/6小鼠血清中IL-2、IL-6的异常升高，并能改善肠道菌群调控，并表明黄嘌呤、L-酪氨酸、尿苷、次黄嘌呤、丁肉碱、lysoPC(18:0)、亚油酸、(R)-3-************、D-核糖、磷酸硫胺素、indolelacticacid、铂质酸等潜在生物标志物水平与肠道菌群具有显著相关性。

尤伟等通过小鼠试验，以亮菌多糖提纯物为受试药物，发现亮菌多糖对Cisplatin致肠黏膜损伤有明显的保护作用，并揭示其发挥作用可能与调控小肠黏膜组织表皮生长因子(EGF)含量有关。

此外，也有研究表明，小半夏汤能有效调控NF-κB信号通路的表达，降低Cisplatin诱导肠道组织中炎症因子TNF-α、IL-1β、COX-2和PGE2水平，减少肠道炎症的发生，从而发挥Cisplatin致胃肠道损伤的保护作用。

本课题组在前期研究已充分表明西洋参总皂苷和红参对Cisplatin致肠道损伤有良好的保护作用，HuJN等通过建立Cisplatin致小鼠肠道损伤模型，发现西洋参总皂苷（PQS）能有效调控ROS介导的氧化应激损伤（GSH、CAT和SOD）。

此外，ZO-1/occludin蛋白表达参与肠机械屏障功能，而且PQS能有效调控Caspase和NF-κB信号通路减少凋亡及炎症的发生，ZhangJJ等研究表明红参对Cisplatin致肠道损伤有明显的保护作用，并能缓解肠道氧化应激、凋亡和自噬等途径，其作用机制可能与调控PI3K/AKT和MAPK信号通路有关。

1. 高阳, 康优, 王勇. 吉林省人参加工产业发展分析及建议 [J]. 东北农业科学, 2019, 44(01): 79-83.
2. Hernandez-Garcia D, Granado-Serrano AB, Martin-Gari M, et al. Efficacy of Panax ginseng supplementation on blood lipid profile. A meta-analysis and systematic review of clinical randomized trials [J]. J Ethnopharmacol, 2019, 243(14): 112090-112102.
3. Park SY, Park JH, Kim HS, et al. Systems-level mechanisms of action of Panax ginseng: a network pharmacological approach [J]. J Ginseng Res, 2018, 42(01): 98-106.